2021上海国际医疗器械展览会为你解读：
微纳米尺度器械进入人体，在血液中游动并最终达到病灶治愈人体疾病的场景在一些电影场景中呈现。随着微纳米科学发展，在越来越多的研究成果中，这一场景的应用得到了科研化的实现。游动微纳机器人承载治疗和诊断药物或将成为现实。
日前，络绎学术 Online 第 13 期，我们邀请到了哈尔滨工业大学教授吴志光教授为大家讲述免疫细胞游动机器人的主动药物递送技术。以下为内容回顾。
胶质瘤
胶质瘤（Glioma）是来源于神经系统胶质细胞和神经元细胞的肿瘤的统称，是颅内（大脑内部，颅骨以内）最常见的恶性肿瘤，占颅内肿瘤的 40 % - 50 % 。根据细胞种类不同可将胶质瘤分为星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等多种类型。目前胶质瘤被认为是最难有效治疗的癌症之一，在全球范围内，中国的发病及死亡人数双双第一，胶质瘤年发病率为 5-8人 / 10 万，年死亡人数达 3 万。不同类型的胶质瘤治疗及预后也各不相同，治疗方法多根据患者实际情况采用手术、放疗及化疗等手段。但胶质瘤预后仍较差，间变性胶质瘤和 GBM 的 5 年生存率分别为 29.7％ 和 5.5％。
图 | 不同胶质瘤的诊断流程
脑胶质瘤临床表现主要包括为颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。目前主要的分子病理标记物包括：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色体 1p/19q 联合缺失状态（co-deletion）、O6- 甲基鸟嘌呤 -DNA 甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化、 α 地中海贫血伴智力低下综合征 X 连锁基因（ATRX）突变、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、人组蛋白 H3.3（H3F3A）K27M 突变、BRAF 基因突变、 PTPRZ1-MET 基因融合、 miR-181d 、室管膜瘤 RELA 基因融合等。这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。
图 | 胶质细胞瘤与精准治疗
胶质瘤是较难治愈的，因为大多数胶质瘤是恶性的。肿瘤长在脑组织内，并且呈浸润生长。形状上呈现出不规则、边界不清楚的特征。临床治疗上往往因为要考虑对患者的神经和脑组织功能尽最大程度的保护，减少神经功能缺损。较小的切口难以提供充分的暴露和操作空间，因此在必要时切口需延长 2 - 3 cm 以减少术后造成瘫痪、失明等后遗症的风险。如果未将肿瘤切除干净，则容易因存有残留进而引起复发。且胶质瘤的恶性程度很高、其生长速度快，一旦出现转移扩散，极易危及生命。因此精准治疗将是胶质瘤治疗最新和有希望的方向之一。
游动微纳机器人
游动微纳机器人是指能够将周围环境中的化学能或光、电、磁等能量转化为自身机械运动的纳米系统，亦称纳米机器、纳米马达。在体积上，游动微纳机器人的大小与微生物相当，因此在进入人体实施靶向治疗、进行无创手术提高手术精确度方面都颇有优势。微纳机器人在生命科学、微纳制造和军事等方面具有广泛的应用前景。
图 | 仿生设计下与可控组装技术构筑微纳米机器人，来源：吴志光，络绎知图整理
自动躲避固定障碍、复杂环境中自主导航和自动躲避移动障碍是微纳机器人实现精准医疗上的重要特性。受自然界中鞭毛微生物的启发，微螺旋被认为是在低雷诺数的流体环境中运输的理想模型。而在实际研究过程中，我们发现如何提高具有可控几何形状的微螺旋的游动和装载能力仍然具有挑战性。
当一个粒子处于微纳级别的尺寸的时候，其雷诺数是很低的。因此，有“水在纳米尺度是非常粘的”这一说法。雷诺数（Reynolds number）是一种可用来表征流体流动情况的无量纲数。当一个粒子处于微纳米尺寸的时候，其雷诺数将特别低，约为 10-4-10-2。1883 年，英国人雷诺 (O.Reynolds) 基于对流体在圆管内的流动的观察首先指出，流体的流动形态除了与流速 (ω) 有关外，还与管径 (d)、流体的粘度 (μ)、流体的密度 (ρ) 这 3 个因素有关。Re=ρvL / μ，ρ、μ 为流体密度和动力粘性系数，v、L 为流场的特征速度和特征长度。雷诺数物理上表示惯性力和粘性力量级的比。
仿生设计方向明确为可控组装技术构筑游动微纳米机器人，但要实现靶向递送，仍然需要解决血液流速、病灶微环境区域小、信号因子梯度小的难题，在技术上能时间线长距离游动的需求愈发明显。
图 | 仿生设计下的游动纳米机器人和靶向递送技术难题亟待解决，来源：吴志光，络绎知图整理
对游动微纳机器人实现药物递送这一研究来说，需要解决的难题主要是克服布朗运动，实现微纳米机器人在流体中自主可控运动；避开免疫系统的清理，作为外源物质，微纳米机器人一旦进入人体会受到免疫系统的攻击；突破人体内的诸多生物屏障，比如血脑屏障、血眼屏障等；实时成像和控制，即实时掌握送药机器人在活体内的位置，并控制其运动和放药等。目前已经研发出运用化学，磁，光，超声和电场等方式驱动微纳米机器人进行自主运动，同时已有研究报道关于借助细胞膜伪装等多种技术可使微纳米机器人免于免疫细胞吞噬的研究。而后两个问题还有待解决。吴志光教授所在哈尔滨工业大学贺强教授团队研发的中性粒细胞游动机器人的主动药物递送技术或许给出了这些问题一个巧妙的答案。
图 | 中性粒细胞游动机器人的主动药物递送技术，来源：吴志光，络绎知图整理
中性粒细胞是人类循环系统最丰富的白细胞，其依赖于骨髓的不断补充，是具有非常有限转录活性的终末分化细胞。作为天然免疫系统的效应细胞，中性粒细胞参与多种免疫和炎症过程，在协调整体免疫和炎症反应中发挥重要作用。中性粒细胞在肿瘤中的作用也非常复杂，在不同条件下具有促肿瘤和抗肿瘤作用。
实现性粒细胞游动机器人的个体磁场驱动在本次研究中很重要，在旋转磁场的控制下，这些中性粒细胞的速度达到每秒 16 μm，大约是自然中性粒细胞速度的 100 倍。通过对这些中性粒细胞的监测，研究人员可以引导它们在人工基质上进行复杂方向的移动。
图 | Neutrobot 的磁驱速度控制和运动控制，来源：吴志光，络绎知图整理
为了评估中性粒细胞机器人寻找炎症的能力，研究人院将它们置于一种具有炎症因子浓度梯度的凝胶中。这些机器人以与自然中性粒细胞相当的速度向更高浓度的化学物质迁移。在血脑屏障模型中，机器人能穿过生长在聚碳酸酯膜上的小鼠细胞进入胶质瘤细胞，并在暴露于炎症信号时释放出有效的药物。
中性粒细胞机器人兼具天然中性粒细胞与微纳机器人的自推进功能，解决了游动微纳机器人生物相容性，生物可降解性，自动寻找病灶，突破生物屏障的问题；首次实现了胶质瘤的治疗，目前正在进行优化研究进一步提高治疗效果。
在应用领域方面，游动微纳机器人治疗不仅仅用于治疗胶质瘤，更是脑科和其他疾病治疗平台，将来也有望用于治疗中风、癫痫等其他疾病。当然该技术距离完全实际转化尚有一段时间，其中活体内实时成像是主要制约因素之一。而在其制备材料方面，材料的生物相容性至关重要，一方面一些天然材料为构筑基元更具优势，另一方面细胞本身也容易通过人体的屏障。
图 | 游动微纳机器人的发展历程，来源：吴志光，络绎知图整理
游动微纳机器人的发展经历的复杂的历程，其驱动阶段经历了化学驱动、近红外光驱动、磁场驱动和微纳机器人运动到靶向细胞这几个阶段。1959 年，诺贝尔奖得主理查德·费曼率先提出利用微型机器人治病的想法，用他的话说，就是将“外科医生”吞下。这些“外科医生”称为人造微纳机器人。1990 年末，纳米技术的前驱罗伯特·弗雷塔斯 (Robert Freitas) 已设计出了一款名为 Respirocyte 的纳米机器人。这个机器人的外壳由类金刚石材料制成（包括具有类似于金刚石结构的任何晶体，例如蓝宝石）。壳由单个原子或小的单元构成并且可承压最高可达 100,000 个大气压。这样它可以携带 90 亿个氧分子与二氧化碳分子、比红血球多 236 倍。而在今天，微纳机器人已经成为多个研究团队的研究方向。除了吴教授所在的哈尔滨工业大学贺强教授团队，我们可以看到浙江大学、深圳先进院、中国科学技术大学等多个研究团队在这一领域孜孜不倦地研究。
最后吴教授在谈及科研工作心得的时候，他提到了“做交叉科学的时候要认清自己，敢于向他人求教、合作”。微纳机器人的发展是交叉科学的代表作，相信随着分辨率成像、体内高效游动等问题的攻克，人类医疗终将迎来“微纳机器人时代”。
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