技术产品创新迭代，医疗器械展分析增材制造企业需遵守的法规标准条例

2023上海国际医疗器械展览会 www.chinaybhexpo.com

相较于传统的材料成型或机械加工技术，增材制造（又称为3D打印）技术是一种自下而上、采用原材料自动累加的方式来制造实体零件的方法，3D打印技术制造的器官模型可以应用于医疗领域的许多方面。除了用于模拟人体器官结构的医用器官模型在心血管等许多疾病的手术治疗中发挥着重要的作用。这些器官模型往往需要模拟真实器官的形貌、内部复杂结构和柔软特性。还可应用在疾病的诊断和评估上，常用的计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等技术得到的二维诊断图像或三维虚拟，凭借一台设备能够制造具有复杂几何形状和内部材料成分可变的产品，特别适合单件小批量和定制化产品的低成本制造。随着医疗服务逐步迈向精准化和定制化，增材制造技术凭借与医疗行业发展方向相契合的优势，推动医用增材制造技术与相关医疗器械高速发展，并形成了生物制造领域的新学科方向。技术与相应的法规政策都是同时发展的，随着相关标准体系建设不断完善，产品质量控制技术研究积极开展，增材制造新材料医疗器械有望在临床上得到广泛应用，因此本文医疗设备展Medtec China分享了增材制造过程中需要了解的医疗器械相关政策，供各位医械制造商使用。

基础与应用研究进展快速

根据原材料和成品的特征，从非生命体的构建到具有生命力活体的制造，增材制造医疗器械的发展通常被分为四个层面：第一层面是体外使用的医疗器械，如假肢矫形器、手术模型等，这类产品不与人体内的组织发生长时间相互作用，因此对于材料生物相容性的要求较低；第二层面是不可降解再生的硬组织植入物，典型的例子包括义齿、骨关节替代物等，由于其长期在人体内使用，对材料具有较高的生物相容性要求；第三层面是以组织工程支架为代表的可降解医疗器械，这类产品的材料应具有生物相容性，并可在诱导人体自体组织生长的同时逐渐被降解吸收，其理想目标是实现无异物的人体组织修复；第四层面则是活性组织的直接制造，也被称作细胞打印，是将具有活性功能的细胞和生物因子等作为原材料，通过3D打印技术制造具有生物功能的活性组织或器官。

经过多年发展，目前，第一、第二层面的体外医疗器械和不可降解的体内替代物已部分实现产业化应用；第三层面的可降解医疗器械已有大量临床研究和少量产业应用；第四层面的细胞打印仍处于前沿研究阶段。

体外医疗器械

增材制造医疗器械发展的第一层面主要包括用于示教演示的医疗模型、用于手术中定位的个性化导航模板以及体外使用的假肢矫形器等，其不长期与人体组织接触，通常被界定为第一类或第二类医疗器械。

在医疗模型方面，传统3D打印材料多为硬质塑料，而近年来国内外相继开发了低硬度的硅胶材料，获得了硬度接近于人体软组织、具有较好透明性的医疗模型；同时，全彩3D打印技术的发展使医疗模型的色彩也与人体更加相似。利用CT或MRI等设备扫描患处，再通过3D打印技术制造精确的医疗模型，用于术前方案研讨、手术方案模拟和医患沟通等场合，有助于缩短手术时间并提高患者的满意度。

目前，个性化导航模板在骨科领域已经获得了广泛应用，有效提高了手术的精准性和安全性，减少了由患者体位变化、解剖变异和操作者经验不足造成的手术偏差。由于手术导板为一次性使用医疗器械，考虑到成本等因素，通常使用耐高温消毒、具有生物相容性的光敏树脂或尼龙等热塑性塑料。

假肢矫形器等康复辅助器具通常由手工制作，主要包括石膏取模、修模、成型加工等步骤，而若采用3D打印技术，并结合数字扫描技术，则能够有效提高假肢矫形器的制作效率、贴合程度和佩戴舒适度。目前，3D打印假肢矫形器的主要材料包括尼龙、聚乳酸（PLA）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）和热塑性聚氨酯弹性体（TPU）等，仍存在力学性能不强、穿戴舒适性不足的问题，因此需要开发具有更高强度和舒适性的假肢矫形器新材料及其3D打印体系。例如，使用具有高强度的连续碳纤维与柔性的热塑性材料结合的复合材料，能够制造出与人体皮肤接触部位贴合性较好且承力部位具有较高强度的假肢矫形器产品。

增材制造体外医疗器械自20世纪90年代起已有应用，发展至今，其材料和制造技术均较为成熟，并已进入产业化发展阶段。在医疗模型方面，日本厚生劳动省于2016年率先将3D打印器官模型的费用纳入医疗保险支付范围；近年来，我国相继批准了多个3D打印医疗模型上市，湖南、广东、河北、上海等省市已出台了对于3D打印医疗模型的收费标准。在手术导板方面，美国食品药品管理局（FDA）于2017年批准了用于儿童的3D打印手术截骨导板；我国专家学者也积极推动3D打印手术导板相关法规和标准的制定，如中华医学会医学工程学分会数字骨科学组于2019年发布的《3D打印骨科手术导板技术标准专家共识》，以及《增材制造（3D打印）定制式骨科手术导板》《增材制造（3D打印）口腔种植外科导板》等若干项团体标准。在假肢矫形器方面，国务院于2016年印发的《关于加快发展康复辅助器具产业的若干意见》指出，要加快增材制造技术在康复辅助器具产业中的应用。目前，我国已经批准了3D打印定制式膝关节矫形器上市，并正积极推动3D打印矫形鞋垫、脊柱矫形器和假肢等代表性产品的技术标准制定和产业化发展。

不可降解再生的硬组织植入物

增材制造医疗器械发展的第二层面是由惰性材料制成的硬组织替代物，包括骨、关节及口腔等部位的替代物。该类替代物长期与人体骨骼、肌肉或体液接触，因此对于材料有较高的生物相容性要求，目前所使用的材料主要包括金属、陶瓷及聚合物等。

得益于激光粉末床熔融技术和电子束粉末床熔融技术的快速发展，金属材料被广泛用于硬组织替代物的3D打印，其中钛系、钴铬钼系、钽系合金由于具备较好的生物相容性、耐蚀性、抗疲劳性和耐摩擦磨损性能，获得了广泛应用。然而，金属材料的硬度和刚度远大于人体骨骼，植入人体内易引发应力屏蔽效应，会导致替代物松动的情况发生。

为了避免应力屏蔽现象，可通过3D打印技术制作具有多孔结构的骨植入物，一方面能够通过调节孔隙率来调整骨植入物的刚度；另一方面，多孔结构有利于骨植入物周围组织长入，通过新骨生成增强骨植入物与人体组织有效整合，充分利用了增材制造技术成形复杂结构的优势。以羟基磷灰石和磷酸三钙为代表的生物陶瓷材料，成分与自然骨接近，且骨诱导能力优异。经3D打印技术制作后，具有多孔结构的生物陶瓷材料能为骨细胞提供适宜生长的三维环境。不过，陶瓷类材料由于脆性较大，难以作为承重的骨植入物材料。

近年来，聚醚醚酮在3D打印硬组织替代物领域的应用受到广泛关注。这一聚合物材料的生物相容性和化学稳定性优异，密度和力学性能均与人体骨骼接近，是一种理想的骨替代物材料，其与3D打印技术结合有望在骨科植入物领域得到广泛应用。

硬组织替代物是近年来增材制造医疗器械产业发展最为迅速的领域之一，国际骨科医疗器械巨头纷纷布局这一巨大市场。我国在2018年批准了首个增材制造的定制式钛合金下颌骨替代物，后陆续批准了3D打印钛合金髋臼杯、钛合金椎间融合器等产品。西安交通大学在3D打印聚醚醚酮骨替代物方面进行了创新性的技术和应用研究，自2017年起陆续实现了3D打印胸肋骨、下颌骨、颅骨等医疗器械的临床应用。 可降解个性化植入物

增材制造医疗器械发展的第三层面是可降解个性化植入物，这是增材制造从以机械支撑功能为主的由惰性材料制作的人工假体，向以再生功能为主的可降解植入物的重要发展。目前，我国开展个性化可降解植入物增材制造研究的单位主要包括西安交通大学、清华大学、上海交通大学、华南理工大学、四川大学、空军军医大学等。

可降解材料在人体环境中诱导组织形成的同时，能够逐步发生降解，最终完全被新生组织替代，从而实现人体组织的修复。目前，金属、陶瓷和聚合物材料在可降解器械领域均得到了研究与应用探索。其中，金属材料以镁系、锌系合金为主要研究对象，陶瓷材料以钙磷基和钙硅基材料为主，均主要用于骨缺损的修复。近年来，采用3D打印技术制造的聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸等可降解聚合物器械逐渐应用于骨、软骨、乳房、心脏等组织修复的研究中。当前，个性化可降解植入物增材制造研究虽然已取得了极大进展，但多为实验室阶段的单元技术创新，仅少数开展了个例临床试验。

增材制造可降解器械在骨修复领域起步较早，但仅少数实现了临床转化。需要关注的是，增材制造可降解植入物的临床与产业转化目前仍受制于多种因素。首先，由于植入物与人体之间存在复杂的相互作用，在进行临床试验之前，应系统地揭示可降解植入物的安全性和有效性，而目前对于增材制造个性化可降解植入物的审批尚无明确规范；其次，植入物在不同类型组织修复与重塑中的最佳降解性能仍未被阐明，植入物与宿主组织融合后，如何精确测定植入物降解的理化性质仍是一项技术难题；最后，增材制造工艺与环境参数、设备参数等密切相关，不同条件下制备的可降解植入物缺乏一致性，严重制约了其临床与产业转化进程。

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细胞打印

增材制造医疗器械发展的第四层面是细胞打印，其材料、制造技术研究和应用探索正在蓬勃发展。细胞打印能够用于制造特定结构，其原材料被称作“生物墨水”，通常由活细胞、可3D打印的生物材料和其他生物因子组成。其中，常用的生物材料包括热塑性聚合物、水凝胶和细胞外基质以及三者的复合材料，可为细胞提供增殖、迁移、分化和黏附等活动所需的微环境和结构支撑。目前，该技术在骨、软骨、皮肤、血管、心肌和神经组织方面的前沿研究探索中得到积极应用。

软骨的细胞组成相对简单，通过将软骨细胞、高分子聚合物、水凝胶、生长因子等材料共同打印，能够制造出具有复杂形状的软骨，并有望用于人体关节、鼻、耳的修复。

在皮肤方面，通过将成纤维细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、生黑色素细胞等皮肤细胞与明胶、海藻酸钠、胶原、纤维蛋白原等生物材料组成的生物墨水混合打印，能够构建出包含表皮层、真皮层和皮下组织的多层人造皮肤。虽然该技术尚未在临床中用于人皮肤损伤修复，但其用于糖尿病病理研究和化妆品测试的皮肤模型已初显成效。

细胞打印技术还能够用于制造由多种细胞构成的体外肿瘤模型，如肝癌模型、胶质瘤模型、宫颈癌模型等。借助3D打印技术能够反映复杂的肿瘤结构，为肿瘤研究以及药物筛选提供了有力工具。

血管和神经导管等具有中空结构的组织具有复杂的跨尺度空间结构。有美国学者使用载有细胞的海藻酸钠水凝胶，通过细胞打印技术制造了从厘米级到微米级变化的连续血管网络。另外，通过细胞打印技术制造的神经导管对于神经损伤的修复作用也已得到证实。

在心肌方面，具有收缩功能的活性心脏补片已被成功构建。西安交通大学研究团队通过在细胞打印工艺中加入导电材料，制造了能够与宿主心肌形成电信号导通、进而实现收缩同步的心脏补片。

此外，有研究人员通过3D打印技术将神经元、神经胶质细胞等神经细胞与胶原、甲基丙烯酸明胶等生物墨水相结合，尝试在体外重建具有不同神经细胞类型和细胞外基质的体内微环境系统，有望为中枢神经系统疾病药物研发提供适合的病理模型。

监管科学体系建设加快推进

我国药品监管部门高度重视增材制造医疗器械的监管科学体系建设，从法律法规、指导原则、标准体系建设和科学研究等方面布局推进该领域的科学监管。2019年7月，国家药监局和国家卫生健康委联合发布《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》；同年9月，国家药监局发布了面向增材制造硬组织替代物的《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》，并以此为核心先后发布了针对髋臼杯、人工椎体、下颌骨假体和脊柱融合器的指导原则，以及针对增材制造纯钛、可降解镁金属、聚醚醚酮等新材料产品的指导原则，初步构建了增材制造硬组织替代物的指导原则体系。

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2019年，国家药监局成立医用增材制造技术医疗器械标准化技术归口单位，围绕增材制造医疗器械软件、设备、原材料与工艺控制等制定标准规范，以推动增材制造医疗器械产业规范发展。2021年2月，国家药监局发布了第二批重点实验室名单，其中包括医用增材制造器械研究与评价重点实验室（依托单位为西安交通大学），该实验室重点围绕增材制造新材料医疗器械的研发和评价技术开展工作。 此外，为应对可降解医疗器械和细胞打印医疗器械发展对监管提出的挑战，国家药监局在已发布的两批中国药品监管科学行动计划重点项目中布局了针对生物3D打印新材料的监管科学研究，重点围绕可降解镁金属、生物陶瓷、可降解骨修复材料、口腔可吸收修复膜等相关产品的性能评价技术开展研究。可以预见，增材制造新材料医疗器械相关标准体系、指导原则、注册技术文件等的逐步建立，将更好支撑和促进该领域科技成果的产业转化，为广大患者提供适配性更高的器械产品。

来源：中国食品药品网

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